Il programma racconta l'attualità. Tra i temi raccontati: cronaca, politica e questioni economiche e stretta attualità. Non si parlerà, dunque, di sola cronaca nera come in 'Quarto Grado' in onda su Rete4 e condotta sempre da Salvo Sottile, che sarà affiancato da Siria Magri e Rosa Teruzzi. Quinta Colonna è in diretta dallo studio 20 di Cologno Monzese, con una scenografia che rappresenta una grande piazza colonnata. Al centro dello studio vi è un tavolo, a forma di "S", che ospita, ogni puntata, un faccia a faccia tra Salvo Sottile e un testimone del caso trattato.

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